肺癌 Lung cancer

肺癌 Lung cancer

肺癌Lung cancer,也稱爲肺癌lung carcinoma(因爲大約 98-99% 的肺癌是癌),是一種惡性肺部腫瘤,其特徵是肺組織中的細胞生長不受控制。肺癌來源於轉化的惡性細胞,這些細胞起源於上皮細胞,或來源於由上皮細胞組成的組織。其他肺癌,例如罕見的肺部肉瘤,是由間充質細胞產生的結締組織(即神經、脂肪、肌肉、骨骼)的惡性轉化產生的。淋巴瘤和黑色素瘤(來自淋巴細胞和黑色素細胞譜系)也很少導致肺癌。

隨着時間的推移,這種不受控制的生長會通過直接擴散、進入淋巴循環或通過血源性、血源性擴散轉移(擴散到肺外)——進入附近的組織或身體其他更遠的部位。大多數起源於肺部的癌症,稱爲原發性肺癌,是癌。兩種主要類型是小細胞肺癌(SCLC) 和非小細胞肺癌(NSCLC)。最常見的症狀是咳嗽(包括咳血)、體重減輕、呼吸急促和胸痛。

絕大多數 (85%) 肺癌病例是由於長期吸菸所致。大約 10–15% 的病例發生在從未吸菸的人羣中。這些病例通常是由遺傳因素和接觸氡氣、石棉、二手菸或其他形式的空氣污染共同引起的。 在胸片和計算機斷層掃描(CT) 掃描中可能會發現肺癌。活檢確診,通常通過支氣管鏡檢查或CT 引導進行。

預防的主要方法是避免危險因素,包括吸菸和空氣污染。治療和長期結果取決於癌症的類型、階段(擴散程度)和人的整體健康狀況。大多數病例無法治癒。常見的治療方法包括手術、化療和放療。 NSCLC 有時需要手術治療,而 SCLC 通常對化療和放療反應更好。

2020 年全球有 220 萬人患肺癌,並導致 180 萬人死亡。它是男性和女性癌症相關死亡的最常見原因。 最常見的診斷年齡是 70 歲。在大多數國家,五年生存率約爲 10% 至 20%,而日本爲 33%,以色列爲 27%,韓國爲 25%。發展中國家的結果通常更差。

早期肺癌通常沒有任何症狀。當確實出現症狀時,它們通常是非特異性呼吸系統問題——咳嗽、呼吸急促和/或胸痛——這可能因人而異。那些經歷過咳嗽的人往往會報告新的咳嗽,或者先前咳嗽的頻率或強度增加。大約四分之一的人咳血,從痰中的細小條紋到大量咳血。 大約一半被診斷患有肺癌的人會感到呼吸急促,而 25–50% 的人會感到持續的鈍痛隨着時間的推移保持在同一位置。除了呼吸道症狀外,一些人還會出現全身症狀,包括食慾不振、體重減輕、全身無力、發燒和盜汗。

一些不太常見的症狀表明特定位置有腫瘤。胸部腫瘤可通過阻塞氣管或擾亂隔膜神經引起呼吸困難,通過壓迫食道導致吞嚥困難,通過擾亂喉部神經導致聲音嘶啞,以及通過擾亂交感神經系統引起霍納綜合徵。 Horner 綜合徵在肺頂部的腫瘤中也很常見,稱爲Pancoast 腫瘤,這也導致肩部疼痛向下輻射到手臂的小指側,並破壞了最上面的肋骨。 鎖骨上方的淋巴結腫大可能 表明腫瘤已經擴散到胸腔內。腫瘤阻礙血液流向心臟可導致上腔靜脈綜合徵,而腫瘤浸潤心臟周圍區域可導致心臟周圍積液、心律失常和心力衰竭。

大約三分之一被診斷患有肺癌的人的症狀是由遠離肺部的轉移引起的。肺癌可以轉移到身體的任何地方,根據位置的不同會出現不同的症狀。腦轉移可導致頭痛、噁心、嘔吐、癲癇發作和神經功能障礙。骨轉移可導致疼痛、骨折和脊髓受壓。轉移到骨髓會耗盡血細胞並引起白質紅細胞增多症(血液中的未成熟免疫細胞)。肝轉移可引起肝臟腫大、右上腹疼痛、發熱和體重減輕。

肺部腫瘤還經常引起改變身體的激素的釋放,這些激素本身會引起異常症狀,稱爲副腫瘤綜合徵。不適當的激素釋放會導致血液礦物質濃度的急劇變化。最常見的是由甲狀旁腺激素相關蛋白或甲狀旁腺激素過度產生引起的高鈣血癥。高鈣血癥可表現爲噁心、嘔吐、腹痛、便祕、口渴、尿頻和精神狀態改變。肺癌患者通常也會出現低鉀血癥由於促腎上腺皮質激素分泌不當,以及抗利尿激素或心房利鈉肽產生過多而引起的低鈉血癥。大約三分之一的肺癌患者會出現杵狀指,而多達十分之一的患者會出現肥大性原發性骨關節病。多種自身免疫性疾病可作爲肺癌患者的副腫瘤綜合徵出現,包括蘭伯特-伊頓肌無力綜合徵(導致肌肉無力)、感覺神經病、肌肉炎症、腦腫脹和小腦、邊緣系統或腦幹的自身免疫性退化。每12 名肺癌患者中就有 1 名患有副腫瘤性凝血問題,包括遊走性靜脈血栓性靜脈炎、心臟血栓和彌散性血管內凝血。涉及皮膚和腎臟的副腫瘤綜合徵很少見,每種發生在肺癌患者中的概率高達 1%。

懷疑患有肺癌的人將首先進行各種影像學檢查,以評估腫瘤的存在、範圍和位置。首先,許多初級保健提供者會進行胸部 X 光檢查以尋找肺內的腫塊。 X 射線可能顯示明顯的腫塊、縱隔增寬(提示擴散到那裏的淋巴結)、肺不張(肺塌陷)、實變(肺炎)或胸腔積液;然而,一些肺部腫瘤在 X 射線下是不可見的。接下來,許多人接受計算機斷層掃描 (CT) 掃描,可以揭示腫瘤的大小和位置。

肺癌的明確診斷需要對可疑組織進行活組織檢查,對癌細胞進行組織學檢查。 支氣管鏡或 CT 引導的活檢通常用於對腫瘤進行組織病理學取樣。此外,通常會測試原始腫瘤或轉移瘤的活檢材料的分子特徵,以確定是否適合靶向治療。那些不能接受更具侵入性的活檢程序的人可能會取液體活檢(即一些體液樣本),其中可能含有可用於分子檢測的循環腫瘤 DNA 。

成像還用於評估癌症擴散的程度。正電子發射斷層掃描(PET) 掃描或聯合PET-CT掃描通常用於定位體內的轉移竈。由於不能在大腦中使用 PET 掃描,美國國家綜合癌症網絡建議使用磁共振成像(MRI)(或無法使用 MRI 的 CT)來掃描 NSCLC 和大腫瘤患者的大腦轉移竈,或已經擴散至的腫瘤附近的淋巴結。當懷疑擴散到淋巴結或單個部位時,通常使用微創穿刺活檢技術對疑似轉移進行活檢——通常使用支氣管內超聲引導配備經支氣管針吸活檢的支氣管鏡。原發性肺癌最常轉移到大腦、骨骼、肝臟和腎上腺。

肺癌在胸片上通常表現爲孤立的肺結節。然而,鑑別診斷範圍很廣,許多其他疾病也可能出現這種表現,包括轉移性癌症、錯構瘤和由結核病、組織胞漿菌病或球孢子菌病引起的傳染性肉芽腫。肺癌也可能是偶然發現的,如胸部 X 光片或 CT 掃描上的孤立肺結節,原因不相關。臨牀實踐指南 推薦用於肺結節監測的特定頻率(建議測試之間的時間間隔)。不建議使用 CT 成像比臨牀指南中指示的時間更長或更頻繁,因爲任何額外的監測都會使人們暴露於增加的輻射中並且成本高昂。

在診斷時,根據腫瘤來源的細胞類型對肺癌進行分類;源自不同細胞的腫瘤進展並對治療有不同的反應。肺癌主要有兩種類型,根據組織病理學家在顯微鏡下看到的惡性細胞的大小和外觀分類:小細胞肺癌(SCLC;佔肺癌診斷的 15%)和非小細胞肺癌( NSCLC;85% 的診斷)。在 SCLC 中,癌細胞看起來很小,邊界不清,細胞質不多,線粒體很多,並且具有獨特的細胞核和顆粒狀DNA且無可見核仁。細胞含有致密的神經分泌顆粒(含有神經內分泌激素的囊泡),這使該腫瘤與內分泌或副腫瘤綜合徵相關。大多數病例發生在較大的氣道(初級和次級支氣管)。 NSCLC 包括一組三種癌症類型:腺癌、 鱗狀細胞癌和大細胞癌。近 40% 的肺癌是腺癌,通常來自外周肺組織。 約 30% 的肺癌由鱗狀細胞癌引起。它們通常發生在靠近大氣道的地方。空腔和相關的細胞死亡通常出現在腫瘤的中心。不到 10% 的肺癌是大細胞癌,之所以這樣命名是因爲細胞很大,細胞質過多,細胞核大,核仁明顯。

按組織學類型劃分的肺癌年齡調整發病率

根據癌細胞的生長特徵,可對幾種肺癌類型進行細分。腺癌被分類爲鱗屑狀(沿完整的肺泡壁表面生長),腺泡狀和乳頭狀,或微乳頭狀和實體狀。鱗屑狀腺癌的侵襲性最低;微乳頭狀和實體型腺癌最具侵襲性。

除了檢查細胞形態外,活檢還經常用免疫組織化學染色來確診。SLCL 最常通過嗜鉻粒蛋白、突觸素和CD56的存在得到證實。 Napsin -A、TTF-1、CK7和CK20的存在有助於確認肺癌的亞型。

大約 10% 的肺癌屬於較爲罕見的類型。這些包括上述亞型的混合,如腺鱗癌。罕見亞型包括類癌、支氣管腺癌和肉瘤樣癌。腺癌的一種亞型,即細支氣管肺泡癌,在不吸菸的女性中更爲常見。

另見:肺癌分期

肺癌分期是對癌症從其原始來源擴散的程度的評估。它是影響肺癌預後和潛在治療的因素之一。

原發性肺癌中典型的Napsin-A和TTF-1 免疫染色

SCLC 通常採用相對簡單的系統進行分期;癌症分爲“侷限期”或“廣泛期”。大約三分之一的人在有限階段被診斷出來,這意味着癌症侷限於胸部的一側,在單一可耐受放射治療範圍內。另外三分之二被診斷爲“廣泛期”,癌症擴散到胸部兩側或身體其他部位。

NSCLC——有時是 SCLC——通常使用美國癌症腫瘤、淋巴結、轉移聯合委員會( TNM) 分期系統進行分期。腫瘤的大小和範圍 (T)、擴散到區域淋巴結 (N) 和遠處轉移 (M) 單獨評分,並組合形成“分期組”。相對較小的腫瘤被指定爲 T1,按大小細分:腫瘤≤ 1釐米(cm) 爲 T1a;1–2 釐米 T1b;2-3 釐米 T1c。直徑達 5 釐米的腫瘤,或已擴散到髒層胸膜(覆蓋肺的組織)或主支氣管的腫瘤, 指定爲 T2。T2a 指定 3-4 釐米的腫瘤;T2b 4-5 cm 腫瘤。T3 腫瘤直徑達 7 釐米,在同一肺葉內有多個結節,或侵犯胸壁、膈肌(或控制它的神經)或心臟周圍區域。 大於 7 釐米的腫瘤,結節分佈在肺的不同肺葉,或侵犯縱隔(胸腔中心)、心臟、供應心臟的最大血管、氣管、食道、或脊柱被指定爲 T4。 淋巴結分期取決於局部擴散的程度:癌症轉移至無淋巴結 (N0)、肺或肺門淋巴結(沿支氣管)與腫瘤同側 (N1)、縱隔或隆突下淋巴結(在肺中部,N2),或腫瘤對側肺部的淋巴結 (N3)。轉移分爲無轉移 (M0)、附近轉移 (M1a;肺或心臟周圍的空間,或對側肺)、單一遠處轉移 (M1b) 或多發轉移 (M1c)。這些 T、N 和 M 分數組合起來指定癌症的“階段分組”。僅限於較小腫瘤的癌症被指定爲 I 期。那些具有較大腫瘤或擴散到最近的淋巴結的癌症被指定爲 II 期。腫瘤最大或廣泛淋巴結擴散的患者爲 III 期。已經轉移的癌症處於 IV 期。每個階段根據 T、N 和 M 分數的組合進一步細分。大約 40% 的非小細胞肺癌患者在診斷時處於 IV 期。

肺癌的 TNM 分類

對於 NSCLC 和 SCLC,兩種一般類型的分期評估是臨牀分期和手術分期。在確定性手術之前進行臨牀分期。它基於影像學研究(如 CT 掃描和PET 掃描)和活檢結果。在手術期間或之後評估手術分期。它基於手術和臨牀發現的綜合結果,包括胸淋巴結的手術取樣。

根據肺癌 TNM 分類的分期

分期主要特徵圖

主條目:肺癌的治療

肺癌的治療取決於癌症的特定細胞類型、擴散的程度以及患者的體能狀況。早期癌症的常見治療方法包括手術切除腫瘤、化學療法和放射療法。對於晚期癌症,化學療法和放射療法與更新的靶向分子療法和免疫檢查點抑制劑相結合。所有肺癌治療方案都與生活方式改變和姑息治療相結合,以提高生活質量。

侷限期 SCLC 通常採用化療和放療相結合的方式進行治療。對於化療,美國國家綜合癌症網絡和美國胸科醫師學會指南推薦四到六個週期的鉑類化療藥物——順鉑或卡鉑——聯合依託泊苷或伊立替康。這通常與胸部放射治療相結合——每天兩次45戈瑞(Gy)——以及前兩個化療週期。一線治療可使高達 80% 的接受者病情緩解;然而,大多數人會因化療耐藥疾病而復發。復發者接受二線化療。Topotecan和lurbinectedin已獲美國FDA 批准用於此目的。 伊立替康、紫杉醇、多西紫杉醇、長春瑞濱、依託泊苷和吉西他濱有時也被使用,它們同樣有效。 預防性顱腦照射還可以降低腦轉移的風險並提高侷限期疾病患者的生存率。

同樣,廣泛期 SCLC 首先用依託泊苷與順鉑或卡鉑一起治療。放射療法僅用於縮小引起特別嚴重症狀的腫瘤。將標準化療與免疫檢查點抑制劑相結合可以提高少數受影響者的生存率,將普通人的壽命延長約 2 個月。

對於 I 期和 II 期 NSCLC,一線治療通常是手術切除受影響的肺葉。對於那些不能完全耐受肺葉切除的患者,可以通過楔形切除術或肺段切除術切除較小的肺組織塊。那些腫瘤位於中心且呼吸系統健康的人可能需要更極端的手術來切除整個肺(全肺切除術)。經驗豐富的胸外科醫生和手術量大的診所提高了生存機會。那些不能或不願接受手術的人可以接受放射治療。立體定向放射治療是最佳實踐,通常在 1-2 周內進行數次。化療對 I 期 NSCLC 患者幾乎沒有影響,並且可能使最早患病的患者的疾病結局惡化。對於患有 II 期疾病的患者,化療通常在手術後 6 至 12 周開始,使用最多四個週期的順鉑(對於有腎臟問題、神經病變或聽力障礙的患者使用卡鉑)聯合長春瑞濱、培美曲塞、吉西他濱或多西他賽.

III 期 NSCLC 患者的治療取決於其疾病的性質。那些擴散更有限的人可能會接受手術以切除腫瘤和受影響的淋巴結,然後進行化學療法和可能的放射療法。腫瘤特別大 (T4) 的患者和手術不切實際的患者接受聯合化療和放療以及免疫療法 durvalumab治療。與化療後放療相比,聯合化療和放療可提高生存率,儘管聯合療法會帶來更嚴重的副作用。

IV 期疾病患者接受止痛藥、放射療法、免疫療法和化學療法的組合治療。許多晚期疾病病例可以根據癌細胞的基因組成進行靶向治療。高達 30% 的腫瘤在EGFR基因中發生突變,導致 EGFR 蛋白過度活躍;這些可以用 EGFR 抑制劑奧希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼或達克替尼治療——已知奧希替尼優於厄洛替尼和吉非替尼,並且都優於單獨化療。高達 7% 的 NSCLC 患者攜帶導致ALK蛋白過度活躍的突變,可以使用ALK 抑制劑克唑 替尼或其繼任者艾樂替尼、布加替尼和色瑞替尼進行治療。接受 ALK 抑制劑治療後復發的患者可以接受第三代 ALK 抑制劑勞拉替尼治療。高達 5% 的 NSCLC 患者MET過度活躍,這可以用MET 抑制劑 capmatinib或tepotinib抑制。靶向治療也可用於某些具有罕見突變的癌症。BRAF過度活躍的癌症(約佔 NSCLC 的 2%)可以通過達拉非尼聯合MEK 抑制劑 曲美替尼進行治療;激活ROS1的患者(約佔 NSCLC 的 1%)可被克唑替尼、勞拉替尼或恩曲替尼抑制;entrectinib 或larotrectinib 導致 NTRK過度活躍(<1% 的 NSCLC);selpercatinib的活性RET(約佔 NSCLC 的 1%)。

NSCLC 不能被當前的分子靶向療法靶向的人可以用聯合化療和免疫檢查點抑制劑治療,這可以防止癌細胞使免疫T 細胞失活。選擇的化療藥物取決於 NSCLC 亞型:順鉑加吉西他濱用於鱗狀細胞癌,順鉑加培美曲塞用於非鱗狀細胞癌。免疫檢查點抑制劑對錶達蛋白質PD-L1的癌症最有效,但有時對不表達蛋白質的癌症也有效。用pembrolizumab、atezolizumab或組合nivolumab plus治療ipilimumab對錶達 PD-L1 的腫瘤均優於單獨化療。上述情況復發的患者接受二線化療藥物多西紫杉醇和雷莫蘆單抗治療。

可以通過支氣管鏡檢查提供多種治療方法,用於治療氣道阻塞或出血。如果氣道因癌症生長而阻塞,選擇包括硬質支氣管鏡檢查、氣囊支氣管成形術、支架置入術和微創術。激光光切術涉及通過支氣管鏡在氣道內輸送激光,以去除阻塞的腫瘤。

從診斷時起將姑息治療(即側重於改善症狀和減輕不適的醫療)納入肺癌治療可提高肺癌患者的生存時間和生活質量。肺癌特別常見的症狀是呼吸急促和疼痛。補充氧氣、改善氣流、在牀上重新定位受影響的人以及低劑量嗎啡都可以改善呼吸急促。肺癌相關呼吸急促的其他原因可以直接治療,例如用於肺部感染的抗生素、用於肺水腫的利尿劑、用於焦慮的苯二氮卓類藥物和用於氣道阻塞的類固醇。高達 92% 的肺癌患者報告疼痛,要麼是腫瘤部位的組織損傷,要麼是神經損傷。世界衛生組織 (WHO) 開發了一個三級系統來管理癌症疼痛。對於輕度疼痛(一級)的患者,WHO 建議使用對乙酰氨基酚或非甾體類抗炎藥。大約三分之一的人經歷過中度(二級)或重度(三級)疼痛,對此世界衛生組織建議使用阿片類止痛藥。阿片類藥物通常可有效緩解傷害性疼痛(各種身體組織受損引起的疼痛)。阿片類藥物偶爾能有效緩解神經性疼痛(神經損傷引起的疼痛);抗驚厥藥、三環類抗抑鬱藥和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑等神經性藥物通常單獨或與阿片類藥物聯合用於緩解神經性疼痛。

用於治療 NSCLC 的單克隆抗體及其作用機制

對於 NSCLC 和 SCLC 患者,可以使用較小劑量的胸部輻射來控制症狀(姑息性放療)。 在肺癌姑息治療期間維持化療的足夠身體素質可延長 1.5 至 3 個月的生存期、緩解症狀並改善生活質量,現代藥物的效果更好。

爲 NSCLC 患者提供一線免疫治療的 3 期臨牀試驗的主要治療組

將姑息治療添加到常規癌症治療中會使人們受益,即使他們仍在接受化療。這些方法允許對治療方案進行額外的討論,並提供機會以達成深思熟慮的決定。 姑息治療可以避免無用但昂貴的護理,不僅在生命的盡頭,而且在整個疾病過程中。對於患有更晚期疾病的人,臨終關懷也可能是合適的。

避免因肺癌死亡的最有效干預措施是戒菸;甚至鼓勵已經患有肺癌的人戒菸。沒有明確的證據表明哪種戒菸計劃對被診斷患有肺癌的人最有效。

一些微弱的證據表明,某些關注肺癌患者福祉的支持性護理干預措施(非侵入性)可能會改善生活質量。護士隨訪、心理治療、社會心理治療和教育計劃等干預措施可能是有益的,但證據並不充分(需要進一步研究)。 諮詢可以幫助人們應對與肺癌相關的情緒症狀。 反射療法可能在短期內有效,但還需要更多的研究。尚未發現任何證據表明,針對肺癌患者的營養干預或鍛鍊計劃可顯着改善或持續很長時間的生活質量。

運動訓練可能有益於正在從肺部手術中恢復的非小細胞肺癌患者。此外,運動訓練可能有益於接受過放療、化療、放化療或姑息治療的非小細胞肺癌患者。肺癌手術前的運動訓練也可以改善結果。目前尚不清楚運動訓練或運動計劃是否對晚期肺癌患者有益。 個性化身體康復計劃中以家庭爲基礎的組成部分可能對恢復有用。目前尚不清楚居家預康復(手術前)是否會減少不良事件或縮短住院時間。以家庭爲基礎的身體康復可以改善治療後的恢復和整體肺部健康。

根據臨牀分期的肺癌結果

大約 19% 的肺癌患者在診斷後存活了五年。女性 (22%) 的五年生存率高於男性 (16%);女性往往被診斷出患有不太晚期的疾病,並且比在同一階段診斷出的男性有更好的結果。 在英格蘭和威爾士,2013 年至 2017 年間,肺癌的總體五年生存率估計爲 13.8%。發展中國家的結果通常更差。在美國,有醫療保險的人更有可能獲得更好的結果。

肺癌的存活率隨着診斷階段的提高而下降;英國的數據表明,大約 70% 的患者在早期診斷時至少存活一年,但對於那些診斷爲最晚期疾病(IV 期)的患者,這一數字降至僅 14%。

SCLC 特別具有攻擊性。大多數接受 SCLC 治療的人會復發並最終發展爲對化療具有抗性的癌症。在有限階段診斷爲 SCLC 的普通人從診斷後存活 12-20 個月;被診斷爲廣泛期的人平均可存活 12 個月左右。 10–15% 的 SCLC 患者在診斷後存活 5 年。化療和放療後進入完全緩解期的侷限期 SCLC 患者在未來兩年內有 50% 的機率發生腦轉移——預防性顱腦照射可降低這種機率。

對於 NSCLC,最好的預後是通過手術完全切除 IA 期疾病,五年生存率高達 70%。 近年來,隨着免疫療法的引入,NSCLC 患者的預後顯着改善。診斷爲 I 期 NSCLC 的患者中有 68-92% 在診斷後至少存活 5 年,診斷爲 II 期 NSCLC 的患者中有 53-60% 也是如此。

一些個人和疾病因素與改善結果相關。那些在早期疾病階段被診斷出來的人往往有更好的預後,那些在更年輕的時候被診斷出來的人也是如此。那些以吸菸或體重減輕爲症狀的人往往會有更糟糕的結果。KRAS中的大/活動轉移(通過 PET 掃描)和腫瘤突變與生存率降低相關。

Nasser NJ, Gorenberg M, Agbarya A. Pharmaceuticals 2020, 13 (11), 373;https://doi.org/10.3390/ph13110373

肺癌預後的不確定性通常會給肺癌患者及其家人帶來壓力,並使他們難以規劃未來。那些癌症得到緩解的人通常會害怕癌症復發或進展,這與生活質量差、情緒消極和功能障礙有關。頻繁或長時間的監視成像以及其他癌症風險提示加劇了這種恐懼。

癌症在DNA遺傳損傷和表觀遺傳變化後發展。這些變化會影響細胞的正常功能,包括細胞增殖、程序性細胞死亡(細胞凋亡)和DNA 修復。隨着越來越多的傷害累積,患癌症的風險就會增加。

吸菸

迄今爲止,吸菸是導致肺癌的主要原因,佔肺癌病例的 80% 至 90%。 2019年,吸菸導致約250萬例癌症相關死亡,其中大部分爲肺癌。 香菸煙霧中至少含有73 種已知致癌物,包括苯並芘、 NNK、1,3-丁二烯和釙的放射性同位素——釙-210。 電子煙可能是肺癌的危險因素,但低於香菸,並且由於接觸致癌物後肺癌發展所需的時間長短,因此有必要進行進一步的研究。

周圍有菸草煙霧(稱爲被動吸菸)也可能導致肺癌。與吸菸者同住會使一個人患肺癌的風險增加 24%。在不吸菸的人羣中,估計有 17% 的肺癌病例是由高濃度的環境菸草煙霧引起的。

大麻煙霧中含有許多與菸草煙霧中發現的相同的致癌物質, 但吸食大麻對肺癌風險的影響尚不清楚。

其他曝光

接觸各種其他有毒化學物質——通常在某些職業中會遇到——與肺癌風險增加有關。據估計,職業接觸致癌物總共會導致 9-15% 的肺癌。一個突出的例子是石棉,它通過使肺部發炎直接或間接導致肺癌。接觸所有市售形式的石棉都會增加患癌症的風險,而且患癌症的風險會隨着接觸時間的延長而增加。石棉和吸菸會協同增加風險——即吸菸和接觸石棉的人死於肺癌的風險遠高於將這兩種風險加在一起所預期的風險。同樣,接觸氡(地球鈾的一種自然分解產物)會增加患肺癌的風險。這在地下礦工中尤其如此,他們的暴露量最大;也存在於住宅空間的室內空氣中。與石棉一樣,吸菸和接觸氡會協同增加風險。 3% 到 14% 的肺癌病例是由氡暴露引起的。

各種職業中遇到的其他幾種化學品也與肺癌風險增加有關,包括木材防腐、殺蟲劑應用和某些礦石冶煉中使用的砷;鈾礦開採過程中遇到的電離輻射;造紙中的氯乙烯;珠寶商、陶瓷工人、導彈技術人員和核反應堆工人中的鈹;不鏽鋼生產、焊接和皮革鞣製中的鉻; 電鍍工人、玻璃工人、金屬工人、焊工以及製造電池、陶瓷和珠寶的工人中的鎳;和礦工遇到的柴油廢氣。

室外空氣污染物,尤其是化石燃料燃燒釋放的化學物質,會增加患肺癌的風險。交通廢氣中可能釋放的細顆粒物(PM 2.5 ) 和硫酸鹽氣溶膠會略微增加風險。 對於二氧化氮,每增加十億分之十,患肺癌的風險就會增加 14%。據估計,室外空氣污染導致 1-2% 的肺癌。

燃燒木材、木炭或農作物殘渣做飯和取暖造成的室內空氣污染也與患肺癌的風險增加有關。國際癌症研究機構已將家庭燃燒煤炭和生物質的排放物分別歸類爲“致癌”和“可能致癌”。這種風險影響了全世界約 24 億人,據信它導致了 1.5% 的肺癌死亡。

遺傳學

大約 8% 的肺癌病例是由遺傳(遺傳)因素引起的。在被診斷患有肺癌的人的親屬中,風險增加了一倍,這可能是由於基因的組合。 5 號、6 號和 15號染色體上的多態性已被確定,並且與肺癌風險增加有關。 編碼菸鹼乙酰膽鹼受體(nAChR)的基因的單核苷酸多態性——CHRNA5、CHRNA3和CHRNB4——與肺癌風險增加相關,RGS17 – 調節G 蛋白信號的基因。較新的遺傳學研究已經確定了 18 個具有全基因組意義的易感基因座。這些位點突出了肺癌組織學亞型間遺傳易感性的異質性,再次鑑定了膽鹼能菸鹼受體,例如 CHRNA2。

另見:致癌作用

與許多其他癌症類似,肺癌是由致癌基因的激活或抑癌基因的失活引發的。致癌物導致這些基因發生突變,從而誘發癌症的發展。

K-ras原癌基因的突變導致大約 10-30% 的肺腺癌。 近 4% 的非小細胞肺癌涉及EML4-ALK 酪氨酸激酶 融合基因。表皮生長因子受體(EGFR) 調節細胞增殖、細胞凋亡、血管生成和腫瘤侵襲。 EGFR 的突變和擴增在 NSCLC 中很常見,它們爲 EGFR 抑制劑的治療提供了基礎。Her2/neu受影響的頻率較低。其他經常發生突變或擴增的基因包括c-MET、NKX2-1、LKB1、PIK3CA和BRAF。

重要的是,癌細胞對氧化應激產生了抵抗力,這使它們能夠承受和加劇抑制免疫系統抗腫瘤活性的炎症狀況。

細胞系來源尚不完全清楚。機制可能與幹細胞的異常活化有關。在近端氣道中,表達角蛋白 5的幹細胞更容易受到影響,通常會導致鱗狀細胞肺癌。在中間氣道中,相關的幹細胞包括俱樂部細胞和表達俱樂部細胞分泌蛋白的神經上皮細胞。SCLC 可能起源於這些細胞系或神經內分泌細胞,並且它可能表達CD44。轉移 肺癌需要從上皮細胞類型轉變爲間充質細胞類型。這可能通過激活Akt / GSK3Beta、MEK-ERK、Fas和 Par6 等信號通路而發生。

絕大多數 SCLC 具有使腫瘤抑制 因子 p53和RB失活的突變。

預防吸菸和戒菸是降低患肺癌風險的有效方法。

戒菸

吸菸者可以通過戒菸來降低患肺癌的風險——一個人不吸菸的時間越長,風險降低的幅度越大。自助計劃往往對戒菸的成功影響不大,而聯合諮詢和藥物治療可提高戒菸率。美國 FDA 已批准抗抑鬱療法和尼古丁替代伐尼克蘭作爲一線療法,以幫助戒菸。可樂定和去甲替林被推薦爲二線療法。

菸草控制

另見:菸草控制

雖然在大多數國家已查明並禁止工業和家庭致癌物,但吸菸仍然很普遍。戒菸是預防肺癌的首要目標,而戒菸是這一過程中的重要預防手段。

在許多西方國家,旨在減少餐館和工作場所等公共場所被動吸菸的政策干預措施已變得越來越普遍。不丹自 2005 年起全面禁止吸菸而印度則在 2008 年 10 月頒佈了公共場所吸菸禁令。[ 122]世界衛生組織呼籲各國政府全面禁止菸草廣告,以防止青少年人們開始吸菸。他們評估說,此類禁令已將菸草消費量減少了 16%。

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主條目:肺癌篩查

某些形式的人口篩查可以允許更早發現和治療肺癌病例,從而減少肺癌造成的死亡。在一些試驗中,爲肺癌高危人羣(即 55 至 74 歲吸菸者)提供低劑量 CT 掃描的篩查計劃降低了總體肺癌死亡率。美國預防服務工作組建議每年對總吸菸史至少 30包年且年齡在 55 至 80 歲之間的人進行低劑量 CT 篩查。

其他預防策略

長期補充維他命 A、B 族維他命、維他命 D或維他命 E不會降低患肺癌的風險。 補充維他命 C可能會降低患肺癌的風險。 一些研究發現,維他命 A、B 和 E 可能會增加有吸菸史的人患肺癌的風險。

一些研究表明,喫蔬菜和水果比例較高的食物的人往往風險較低, 但這可能是由於混雜 ——風險較低實際上是由於高水果的關聯和蔬菜飲食少吸菸。幾項嚴格的研究並未證明飲食與肺癌風險之間存在明確關聯, 儘管考慮吸菸狀況的薈萃分析可能顯示健康飲食有益。

在世界範圍內,肺癌是診斷最多的癌症類型,也是癌症死亡的主要原因。 2020年,新增確診病例220萬,180萬人死於肺癌,佔所有癌症死亡人數的18%。由於菸草使用率高和人口老齡化,預計到 2035 年全球肺癌死亡人數將增加到每年近 300 萬人。肺癌在 40 歲以下的人羣中很少見;從那裏癌症​​發病率隨着年齡的增長而增加,穩定在 80 歲左右。被診斷患有肺癌的人的中位年齡是 70 歲;平均死亡年齡爲 72 歲。

肺癌的發病率因地域和性別而異,密克羅尼西亞、波利尼西亞、歐洲、亞洲和北美洲的發病率最高;非洲和中美洲的比率最低。在全球範圍內,大約 8% 的男性和 6% 的女性在其一生中會患上肺癌。然而,男女肺癌病例的比例因地域而異,在白俄羅斯高達近 12:1,在巴西高達 1:1,這可能是由於吸菸模式的差異。在美國,肺癌仍然是癌症死亡的最常見原因,儘管死亡率較 1990 年的峯值下降了近 50%。肺癌是英國第三大常見癌症(2017 年有 47,968 人被診斷出患有該病),並且它是癌症相關死亡的最常見原因(2018 年約有 34,600 人死亡)。

在美國,肺癌發病率也因種族和族裔羣體而異,非裔美國人的發病率最高,西班牙裔、美洲原住民和亞裔美國人的發病率最低。 同樣在美國,退伍軍人的肺癌發病率高出 25-50%,這主要是由於吸菸率較高。在二戰和朝鮮戰爭期間,石棉也發揮了作用,橙劑可能在越南戰爭期間造成了一些問題。

肺癌風險受環境暴露(即吸菸)以及採礦、造船、煉油和涉及石棉暴露的職業中的職業風險的顯着影響。 85-90% 的肺癌病例發生在吸過香菸的人身上,15% 的吸菸者患上了肺癌。有長期吸菸史的人患肺癌的風險最高,並且風險隨着吸菸時間的延長而增加。男性的發病率在 20 世紀 80 年代中期之前呈上升趨勢,此後有所下降。在女性中,發病率一直上升到 1990 年代後期,此後一直穩定。非吸菸者患肺癌的風險也受到吸菸的影響;二手菸(即周圍有菸草煙霧)使患肺癌的風險增加 30% 左右,風險與接觸時間長短相關。

每吸 3-4 百萬支香菸,就有 1 人死於肺癌。 “大​​菸草”的影響在吸菸中起着重要作用。看到菸草廣告的年輕不吸菸者更有可能吸菸。被動吸菸的作用越來越被認爲是肺癌的一個危險因素,導致政策干預減少非吸菸者對他人煙草煙霧的不良暴露。

從 1960 年代開始,肺腺癌的發病率相對於其他類型的肺癌開始上升,部分原因是過濾嘴香菸的引入。使用過濾器可以去除菸草煙霧中的較大顆粒,從而減少較大氣道中的沉積。然而,吸菸者必須更深地吸氣才能接收到相同量的尼古丁,從而增加了腺癌容易發生的小氣道中的顆粒沉積。肺腺癌的發病率繼續上升。

在吸菸出現之前,肺癌並不常見。直到 1761 年,肺癌才被認爲是一種獨特的疾病。 1810 年進一步描述了肺癌的不同方面。在 1878 年的屍檢中,惡性肺腫瘤僅佔所有癌症的 1% ,但已上升到到 1900 年代初期爲 10–15%。 1912 年,全球醫學文獻中的病例報告數量僅爲 374 例,但對屍檢的回顧顯示,肺癌的發病率從 1852 年的 0.3% 增加到 1952 年的 5.66%。 1929 年在德國,醫生Fritz Lickint認識到吸菸與肺癌之間的聯繫,這導致了一場激進的禁菸運動。發表於 1950 年代的英國醫生研究是肺癌與吸菸之間聯繫的第一個可靠的流行病學證據。因此,1964年,美國外科醫生建議吸菸者戒菸。

與氡氣的聯繫首先在薩克森州 Schneeberg附近的Ore Mountains的礦工中得到認可。自 1470 年以來這裏就開始開採白銀,這些礦藏富含鈾以及伴生的鐳和氡氣。礦工患上了不成比例的肺部疾病,最終在 1870 年代被確認爲肺癌。儘管有這一發現,由於蘇聯對鈾的需求,採礦活動一直持續到 1950 年代。氡在 1960 年代被確認爲肺癌的病因。

1933年首次成功地進行了肺癌全肺切除術。 自 1940 年代以來一直使用姑息性放療。最初在 1950 年代使用的根治性放療是嘗試對患有相對早期肺癌但不適合手術的患者使用較大的輻射劑量。 1997 年,CHART 被視爲對傳統根治性放療的改進。對於 SCLC,在 1960 年代進行的手術切除和根治性放療的初步嘗試均未成功。在 20 世紀 70 年代,成功的化療方案被開發出來。

繼續尋找新的治療方案。許多涉及放療、手術、EGFR抑制劑、微管抑制劑和免疫療法的臨牀試驗目前正在進行中。

肺癌治療的研究方向包括免疫療法, ,它鼓勵身體的免疫系統攻擊腫瘤細胞,表觀遺傳學,以及化學療法和放射療法的新組合,無論是單獨還是一起。這些新療法中有許多通過免疫檢查點阻斷來發揮作用,從而破壞癌症逃避免疫系統的能力。

Ipilimumab通過T 細胞上稱爲CTLA-4的受體阻斷信號,從而抑制免疫系統。它已被美國食品和藥物管理局批准 用於治療黑色素瘤,並且正在進行鍼對 NSCLC 和 SCLC 的臨牀試驗。

其他免疫療法干擾程序性細胞死亡 1 (PD-1) 蛋白與其配體 PD-1 配體 1 (PD-L1) 的結合,並已被批准作爲各種肺癌亞羣的一線和後續治療. 通過 PD-1 發出的信號使 T 細胞失活。一些癌細胞似乎通過表達 PD-L1 來利用這一點,以關閉可能將它們識別爲威脅的 T 細胞。同時針對 PD-1 和 PD-L1 的單克隆抗體,如pembrolizumab、nivolumab、 atezolizumab和durvalumab 目前正在進行肺癌治療的臨牀試驗。

表觀遺傳學是對與 DNA 結合並改變基因表達水平的小分子修飾或“標籤”的研究。用藥物靶向這些標籤可以殺死癌細胞。使用針對表觀遺傳修飾的藥物對非小細胞肺癌進行的早期研究表明,阻斷這些標籤中的一種以上可以殺死癌細胞,而且副作用更少。研究還表明,在標準治療之前給人們這些藥物可以提高其有效性。正在進行臨牀試驗,以評估這些藥物在人類中殺死肺癌細胞的效果。幾種針對表觀遺傳機制的藥物正在開發中。開發中的組蛋白脫乙酰酶抑制劑包括丙戊酸,vorinostat、belinostat、panobinostat、entinostat和romidepsin。開發中的DNA 甲基轉移酶抑制劑包括地西他濱、氮雜胞苷和肼屈嗪。

TRACERx 項目正在研究 NSCLC 如何發展和演變,以及這些腫瘤如何對治療產生耐藥性。該項目將研究 850 名 NSCLC 患者在不同階段的腫瘤樣本,包括診斷、首次治療後、治療後和復發。通過研究腫瘤發展不同點的樣本,研究人員希望確定驅動腫瘤生長和治療耐藥性的變化。該項目的結果將幫助科學家和醫生更好地瞭解非小細胞肺癌,並可能導致開發針對該疾病的新療法。

對於對錶皮生長因子受體 (EGFR) 和間變性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制劑產生耐藥性的肺癌病例,正在開發新藥。EGFR抑制劑包括厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和埃克替尼(最後一種僅在中國有售)。另一種信號通路c-Met可被tivantinib和onartuzumab抑制。新的 ALK 抑制劑包括克唑替尼和色瑞替尼。如果MAPK/ERK 通路涉及,BRAF激酶抑制劑達拉非尼和 MAPK/MEK 抑制劑曲美替尼可能是有益的。

PI3K 通路已作爲肺癌治療的靶標進行了研究。靶向該通路的最有希望的策略似乎是選擇性抑制I 類 PI3K的一個或多個成員,以及與其他通路(如 MEK)共同靶向抑制該通路。

肺癌幹細胞通常對常規化學療法和放射療法具有抗性。這可能導致治療後復發。新方法針對幹細胞特有的蛋白質或糖蛋白標記物。這些標記包括CD133、CD90、ALDH1A1、CD44和ABCG2。Hedgehog、Wnt和Notch等信號通路通常與幹細胞系的自我更新有關。因此,針對這些途徑的治療可能有助於預防復發。

Cleveland Clinic Lung Cancer

MAYO clinic Lung cancer

What Is Lung Cancer? | Types of Lung Cancer | cancer.org

What Is Lung Cancer? CDC

Lung Cancer | Lung Cancer Symptoms | MedlinePlus

Lung Cancer—Patient Version | National Cancer Institute

Lung Carcinoma – Pulmonary Disorders – MSD Manual Professional Edition

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